Le concours i-PhD s’adresse aux jeunes docteurs qui souhaitent créer une start-up à partir de leurs travaux de recherche sur des technologies de rupture présentant une forte barrière à l’entrée ainsi qu’un avantage concurrentiel significatif.

Concrètement, en tant que lauréat du concours, nous bénéficions d’un an d’accompagnement individuel et collectif, mêlant coaching, Learning Expeditions et formations dans l’écosystème Deeptech. Pour les projets qui sont assez en amont de la création de start-up comme PRAnévrisme, cela permet de formuler la proposition de valeur, de faire des études marché et globalement de poser les bases nécessaires pour aller vers la création de l’entreprise. Pour un novice comme moi dans le domaine, je profite également pleinement de l’immersion dans cet environnement au contact de tous les autres lauréats du concours d’innovation et des intervenants à chaque évènement.

D’un point un peu plus personnel, PRAnévrisme découle directement de mes travaux de thèse, ce prix représente une reconnaissance nationale du projet, du travail accompli et de mes résultats. Cela va apporter une légitimité et une visibilité importante au projet pour les années à venir.

L’anévrisme intracrânien peut être présenté comme le gonflement d'une artère dans le cerveau. Il s’agit d'un enjeu majeur de santé publique avec 40 000 cas de rupture d'anévrisme recensés chaque année en France. Jusqu’à présent, ces ruptures d’anévrismes sont majoritairement imprévisibles et provoquent le décès du patient dans la moitié des cas. Si la prise en charge rapide des victimes participe à augmenter les chances de survie, l’idée de PRAnévrisme est de chercher à anticiper ce moment critique à partir de la dégradation mécanique de la paroi.

PRAnévrisme propose ainsi un outil d’aide à la décision, non invasif, capable de prédire le risque de rupture à partir des propriétés mécaniques de la paroi. L’intelligence artificielle permet d’augmenter le diagnostic en liant le cliché médical étudié à un ensemble d’images d’anévrismes, associées à des propriétés mécaniques in vivo et à une caractérisation de la rupture. Le praticien bénéficiera ainsi d’une meilleure compréhension du problème avec des données inédites qui l’aideront à optimiser rapidement la prise en charge.

Cérémonie de remise des prix du Concours d'innovation de l'Etat - Présentation de PRAnévrisme pour la thématique de la santé numérique

Cette approche est innovante sur 2 aspects principaux :

• D’une part, les moyens actuels de prédiction de rupture des anévrismes intracrâniens présentent certaines limites. Ils consistent en des scores de risque, établis via des critères qualitatifs tels que les antécédents médicaux du patient, la localisation ou la taille de l’anévrisme. Faute de données, aucun ne prend en compte de manière quantitative la dégradation mécanique de la paroi, alors qu’il s’agit d’un paramètre essentiel qui intervient dans la rupture. Avec PRAnévrisme, nous utilisons les propriétés mécaniques de la paroi comme critère principal afin d’évaluer les risques.
  
  
• D’autre part, l’approche de PRAnévrisme pour l’évaluation des propriétés mécaniques et leur liaison avec la rupture diffère de la recherche actuelle. Nous avons développé une procédure permettant d’évaluer les propriétés mécaniques de la paroi de façon in vivo, c’est-à-dire sur l’artère « vivante » plutôt que sur un échantillon prélevé sur lequel sont réalisés des tests mécaniques. Nous travaillons donc en conditions réelles, en prenant en compte la circulation sanguine et les contraintes hémodynamiques, ainsi que la pression intracrânienne s’appliquant sur la paroi externe de l’artère.
  
  

La force de PRAnévrisme repose sur cette base de données constituée des images d’anévrismes associées aux propriétés mécaniques découlant de notre procédure. Qui plus est, cette base de données est également alimentée via une expérimentation in vitro de notre procédure. Cela consiste à reproduire artificiellement la circulation sanguine en termes de conditions aux limites et tester notre procédure sur une artère fantôme. Nous travaillons sur plusieurs techniques de fabrication (impression 3D, moulage par injection, moulage dynamique) afin d’obtenir l’artère la plus fidèle possible en termes de géométrie, d’épaisseur de la paroi et de propriétés mécaniques.

Enfin, en parallèle de ces 2 approches, nous travaillons également in silico sur une modélisation numérique de l’artère et de notre procédure où nous sommes en mesure de faire varier de nombreux paramètres en termes de géométrie, de mécanique et d’écoulement afin de multiplier les cas d’étude.

La concaténation simultanée de ces 3 approches in silico, in vitro et in vivo alimente cette base de données et constitue l’originalité de PRAnévrisme.

Je me suis intéressé au domaine de la santé depuis mon entrée dans l’enseignement supérieur. J’ai d’ailleurs commencé par des études de médecine avant de me réorienter rapidement en licence (MPCI à Aix-Marseille Université) étant plus intéressé et motivé par l’aspect recherche que les soins et les études cliniques. J’ai ensuite intégré Centrale Lyon via le concours CASTing avec déjà la volonté d’aller vers le parcours Bio-ingénierie et Nanotechnologie et de profiter de tous les enseignements en lien avec l’ingénierie appliquée à la santé.

Dans le cadre de mon parcours à Centrale et de mes stages, j’ai plutôt travaillé sur des problématiques liées à l’orthopédie, notamment sur la modélisation de mouvement de prothèses de genou par exemple. Le sujet de thèse a été communiqué via le réseau de l’option Bio-ingénierie par Cyril Pailler-Mattei et Hélène Magoariec, qui restent très impliqués en qualité de responsables du projet. La thématique m’a de suite attiré, tout d’abord d’un point de vue scientifique avec une approche multidisciplinaire entre mécanique des fluides et mécanique des solides. De plus, le projet étant assez jeune, cela laissait une grande liberté dans l’approche et le développement de la procédure puisque tout était à faire. Je l’ai donc vu comme une belle opportunité de progresser et d’apprendre énormément, même si cela pouvait se révéler très difficile.

L’aspect création de start-up était déjà envisagée au moment de m’engager en thèse, cela m’a également incité à aller vers ce projet. C’était encore au stade d’une idée à ce moment-là mais les avancées et les résultats obtenus au cours de la thèse ont permis de faire évoluer celle-ci vers quelque chose de beaucoup plus concret, ce qui demande donc maintenant une attention toute particulière pour aller dans la meilleure direction possible ! C’est ce genre de scénario potentiel qui m’a incité à m’engager dans ce projet avec une ouverture différente de la recherche pure, c’était incertain mais nous avons finalement réussi à converger vers une solution potentiellement valorisable sous cette forme.

La quasi-totalité des recherches se déroule sur le campus d’Écully de Centrale Lyon dans les locaux du LTDS (Laboratoire de Tribologie et Dynamique des Systèmes). Le projet était financé via la région Auvergne Rhône-Alpes (initialement MECANEV) ce qui couvrait les dépenses matériels et expérimentales ainsi qu’un autre doctorat en parallèle (réalisé par Guillaume Plet, docteur en octobre 2024). Mon doctorat était quant à lui financé via une bourse ministérielle attribuée par l’école doctorale MEGA (Mécanique, Énergétique, Génie civil, Acoustique).

De 2021 à 2024, le développement de notre procédure s’est fait par l’avancement simultanée des 2 doctorats :

• Celui de Guillaume plus axé sur les aspects expérimentaux de la procédure et l’application in vitro.
  
  
• Mon doctorat plus axé sur l’optimisation de la procédure, l’étude in silico, l’exploitation des données in vivo et la détermination des propriétés mécaniques.
  
  

Néanmoins, ce projet est multidisciplinaire et surtout collaboratif en faisant appel à un grand nombre d’acteurs externes au LTDS et essentiels à l’avancée des recherches. On peut citer :

• Le 3DFab sur Lyon pour l’élaboration et la fabrication d’artère fantômes par moulage dynamique. Le résultat peut encore être amélioré mais est encourageant.
  
  
• Le lycée professionnel Hector Guimard impliqué dans la fabrication d’un modèle d’artère en silicone par une technique de moule par injection. Cela s’est révélé extrêmement satisfaisant comme modèle d’artère et prometteur.
  
  
• Nous avons un partenariat avec l’Institute of Fluide Science de l’université du Tohoku au Japon dans le cadre de l’ELyT entre Centrale Lyon, l’INSA Lyon et l’université du Tohoku. Cela a permis de travailler sur une géométrie commune d’artère entre une étude in silico et un modèle d’artère en hydrogel, réalisé uniquement au Japon via leur technique.
  
  
• Le CERMEP aux Hospices Civils de Lyon (HCL) où fut réalisé l’ensemble des études in vivo et qui dispose d’une technique d’imagerie unique en France qui a été indispensable à ce stade des recherches (le Spectral Photon Counting Computed Tomography, SPCCT).
  
  

Le projet région MECANEV se terminait en 2024 mais un financement de l’Agence Nationale de la Recherche (ANR) a été obtenu dans la foulée se basant sur les résultats obtenus, il s’agit de PRAnévrisme. Ce financement va permettre de continuer le travail sur les 3 aspects in vitro, in vivo et in silico avec le maintien des collaborations, l’implication d’une stagiaire et notamment 2 nouveaux doctorats : l’un axé sur les aspects intelligence artificielle en collaboration avec le LIRIS à Centrale Lyon (prévu en 2025), l’autre qui va prendre la suite des 2 doctorats MECANEV (commencé en octobre 2024).

Je suis actuellement en Post-Doc via le financement ANR, ce qui me permet de m’investir sur l’étude de faisabilité de la start-up (via i-PhD et l’incubation collective à Pulsalys dont nous bénéficions) et de faciliter la transition avec les nouveaux doctorats sur les travaux de recherche tout en intervenant là où c’est le plus pertinent.

Chacun des 3 aspects recherche a présenté des difficultés et continueront d’en présenter :

• Pour l’in vitro, il est extrêmement difficile et « challengeant » de fabriquer une artère qui présente à la fois une épaisseur de paroi fine, des propriétés mécaniques fidèles à la réalité et qui soit transparente pour la visualisation de l’écoulement. Aucune des techniques présentées précédemment ne permettait jusque là de répondre à ces 3 nécessités en même temps. Il faut donc « jouer » en fonction des paramètres atteignables afin de trouver le meilleur compromis. L’enjeu est maintenant d’améliorer nos modèles d’artères que cela soit en termes de géométrie ou de propriétés mécaniques pour converger vers le meilleur modèle possible.
  
  
• Pour l’in silico, l’accès aux données patients pour les modélisations de l’écoulement et de l’artère patient-spécifiques constitue une difficulté majeure. Le principal challenge à venir portera sur la gestion de la multiplication des cas d’études et des résultats associés. Il faudra orienter ces études dans l’idée de constituer la base de données la plus pertinente par la suite.
  
  
• L’in vivo constitue une difficulté en soi. Il nous a fallu travailler sur un modèle animal d’anévrisme et donc reproduire une procédure permettant de créer un anévrisme sur lequel tester notre procédure pour estimer les propriétés mécaniques de la paroi. Le détail de la procédure peut se retrouver dans nos publications scientifiques mais absolument chaque étape a dû être créée et a constitué une difficulté. Travailler sur le vivant est une difficulté, et cette procédure devra être répétée un grand nombre de fois dans les mois à venir.
  
  

Enfin, les recherches sur l’intelligence artificielle n’ont pas encore débuté mais l’on peut aisément imaginer que la solution ne va pas être trouvée tout de suite. C’est bien pour cette raison qu’un doctorat entier est dédié à cette partie afin d’établir le meilleur lien entre les résultats obtenus et les données accessibles permettant d’anticiper la rupture.

Promotion 2024 des lauréats i-PhD du Concours d'innovation de l'Etat

C’est difficile de donner un exemple d’erreur en particulier, mais on peut voir la thèse comme une succession d’erreurs avec parfois des solutions, et parfois non !

Absolument rien n’a fonctionné ou était satisfaisant du premier coup, il était indispensable d’itérer en fonction de la bibliographie, du suivi des encadrants, de retours de la part de chercheurs externes via la soumission des articles ou des présentations/discussion en congrès. À titre d’exemple, avant d’appliquer notre procédure sur le modèle animal d’anévrisme, nous avons essayé de la tester dans les mêmes conditions sur l’expérimentation in vitro et l’artère fantôme. L’évaluation des propriétés mécaniques de la paroi repose sur la visualisation et la quantification d’une déformation contrôlée, ici rendue possible grâce à l’imagerie par Spectral Photon Counting Computed Tomography (SPCCT) du CERMEP. Sur l’artère fantôme, les premières séries d’acquisition des images n’étaient absolument pas adaptées pour la quantification de la déformation et n’ont quasiment pas pu être exploitées … Mais cela a permis d’identifier ceci comme un point critique et de corriger le tir pour l’expérimentation sur le modèle animal d’anévrisme. De même, des points d’amélioration ont été identifiés après ces premières expérimentations et seront appliqués pour les prochaines séries de mesure.

D’une part, il est indispensable de travailler avec des praticiens sur les aspects recherches de PRAnévrisme. Salim Si-Mohamed (Md,PhD), radiologue interventionniste aux HCL est responsable d’une partie de l’ANR dédiée à la continuité de l’expérimentation sur modèle animal d’anévrisme. Il était déjà intervenu sur cette partie dans le cadre de MECANEV et sa participation est indispensable : tout d’abord pour le savoir-faire vis-à-vis du SPCCT et l’autorisation à pratiquer sur un modèle animal, mais également pour la visibilité et la légitimité du projet par rapport à son réseau et le monde médical. Nous avons déjà écrit 2 publications scientifiques en commun.

D’autre part, la solution est développée en fonction des retours et questionnements avec les patriciens. Il s’agit de l’enjeu principal à court terme : interroger un maximum de neuroradiologues interventionnistes et neurochirurgiens afin de confirmer et d’évaluer précisément le besoin par rapport à cette problématique de santé. Il est indispensable d’identifier à ce stade si le marché existe et s’il y a un réel besoin. Le cas échéant, il faut également présenter aux praticiens une preuve de concept de notre solution afin d’avoir leur positionnement concret sur son usage.

Si ces points sont atteints, il sera ensuite nécessaire d’avoir des praticiens rattachés au projet, en tant qu’ambassadeur et/ou accompagnant pour le développement et le déploiement de la solution.

Indépendamment de l’avancé technologique du projet, plusieurs étapes sont indispensables avant la création potentielle de la start-up :

• Identifier clairement le besoin, le marché et garantir l’usage de la solution via une étude auprès des praticiens et des autres acteurs pouvant intervenir.
  
  
• Définir un modèle économique de la solution : mais cette étape est liée à la précédente puisqu’il faut travailler sur l’usage potentiel auprès des praticiens au préalable. Cela peut fortement orienter la forme de la mise à disposition puisque certaines sont complètement incompatibles avec les usages actuels. L’idée du projet n’est pas de révolutionner une manière de faire mais d’augmenter le diagnostic.
  
  
• Constituer une équipe de co-fondateur et de contributeurs. Nous sommes plusieurs à travailler sur ce projet sous l’axe de la recherche, mais il faut voir si l’évolution en mode start-up est compatible avec les aspirations professionnelles et personnelles de chacun. S’entourer des bonnes personnes partageant la même vision peut prendre du temps dans le cadre de recrutements potentiels.
  
  
• Un certain nombre de points de développement technologiques sont couverts par le financement ANR jusqu’en 2028, essentiellement sur les aspects recherche. Néanmoins, la feuille de route technologique sera amenée à évoluer pour le déploiement de la solution avec des points qu’il faudra également identifier rapidement, du moins avant la création potentielle de la start-up.
  
  
• La question de la propriété intellectuelle se pose également car il faut impérativement protéger le plus tôt possible ce qui l’est et qui sera conservé dans le déploiement final de la solution. Cela peut également orienter de développement technologique.
  
  

Il s’agit de points qui sont finalement assez communs à la création de start-up Deeptech. La particularité de PRAnévrisme est d’être appliquée à la santé, ce qui implique des études pré-cliniques et cliniques, des réglementations coûteuses et difficiles à obtenir. Ce sont également des éléments qui doivent être anticipés dans les étapes plus directes, par exemple la solution doit à la fois être protégeable par la propriété intellectuelle, et développée sous une forme qui sera la moins contraignante possible en termes de réglementation et d’études cliniques.

L’objectif principal de cette année est de déterminer ce qui est le mieux pour PRAnévrisme. Il s’agit d’un projet Deeptech dans le médical nécessitant beaucoup de ressources matérielles, financières et un temps de lancement conséquent. Nous devons donc valider clairement le besoin et le marché auprès des différents acteurs afin de confirmer l’adéquation à un projet de start-up. Si ce n’est pas le cas, il s’agit d’un très beau projet de recherche avec énormément de choses à faire dans les années à venir.

Cette évolution sous la forme start-up est néanmoins grisante et quoi qu’il arrive tout le monde tirera du positif de cette aventure. J’apprends énormément tous les jours via i-PhD ou l’incubation collective de Pulsalys et cela apporte une visibilité et une nouvelle dimension au projet. J’explore donc cette voie très sérieusement pour n’avoir aucun regret par la suite.

L’objectif est similaire d’un point de vue personnel : je connais très bien le projet et j’en suis actuellement le porteur pour i-PhD et le développement start-up. Je dois avoir au fond de moi la fibre entrepreneur puisque je me suis lancé dans cette exploration, mais je découvre aussi concrètement ce que cela implique et demande d’être porteur d’un projet entrepreneurial. Cette année me permettra également de voir si j’en suis à la hauteur et si c’est quelque chose qui me plaît. A moi de trouver la meilleure évolution pour mon épanouissement personnel, professionnel et qui servira au mieux le projet !

Liste des publications scientifiques

[1] Raviol, J., Plet, G., Magoariec, H., Pailler-Mattei, C. “Design of a polymeric cerebral aneurysm based on numerical modelling for the development of an aneurysm mechanical characterisation device”. SN Appl. Sci. 5, 323 (2023). https://doi.org/10.1007/s42452-023-05553-y

[2] Raviol, J., Plet, G., Magoariec, H., Pailler-Mattei, C. “Numerical Modelling of an Aneurysm Mechanical Characterisation Device: Validation Procedure Based on FEA-DIC Comparisons”. Exp Mech 64, 625–638 (2024). https://doi.org/10.1007/s11340-024-01049-x

[3] Raviol, J., Plet, G., Hasegawa, R., Yu, K., Kosukegawa, H., Ohta, M., Magoariec, H., Pailler-Mattei, C. “Towards the mechanical characterisation of unruptured intracranial aneurysms: Numerical modelling of interactions between a deformation device and the aneurysm wall”.

Journal of the Mechanical Behavior of Biomedical Materials 153 (2024). https://doi.org/10.1016/j.jmbbm.2024.106469.

[4] Raviol, J., Plet, G., Langlois, JB, Si-Mohamed, S., Magoariec, H., Pailler-Mattei, C. “In vivo mechanical characterization of arterial wall using an inverse analysis procedure: application on an animal model of intracranial aneurysm”. R. Soc. Open Sci. 11: 231936 (2024). https://doi.org/10.1098/rsos.231936

[5] Plet, G., Raviol, J., Magoariec, H., Pailler-Mattei, C. “Development of a mechanical characterisation device for intracranial aneurysms: Calibration on polymeric phantom arteries”. Medical Engineering & Physics 131 (2024). https://doi.org/10.1016/j.medengphy.2024.104225.

[6] Plet, G., Raviol, J.,  Langlois, JB, Si-Mohamed, S., Magoariec, H., Pailler-Mattei, C. "An In vivo Pilot Study to Estimate the Swelling of the Aneurysm Wall Rabbit Model Generated with Pulsed Fluid Against the Aneurysm Wall". Ann Biomed Eng (2024). https://doi.org/10.1007/s10439-024-03633-7